輕松get微球藥物全景

艾特森制藥裝備 2023-06-08 17:20 發(fā)表于江蘇

以下文章來(lái)源于和義廣業(yè)創(chuàng)新平臺(tái) ，作者李芳 武瑾嶸

 

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輕松get微球藥物全景

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★ 目錄 ★

 

 

 

 

一

  概  述  

 

1. 定義

 

微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中，形成的骨架型微小球形或類球形微粒，其粒徑范圍一般在1-250um，可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。

 

與普通劑型相比，微球包裹藥物后具有掩味、提高藥物的穩(wěn)定性、減少藥物對(duì)胃腸道的刺激、液體藥物固體化便于應(yīng)用與貯存、緩控釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時(shí)間的可控性，微球給藥可以實(shí)現(xiàn)超長(zhǎng)時(shí)間的緩控釋作用，并使藥物濃集于靶區(qū)，可以實(shí)現(xiàn)提高藥物療效、降低其不良反應(yīng)和延緩給藥周期，提高用藥順應(yīng)性。

 

2. 材料

 

按制備微球所采用的材料不同，可以分為合成高分子材料、天然高分子材料和無(wú)機(jī)材料3大類¹。

 

2.1 合成高分子材料

常用的合成材料，主要為已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋注射給藥系統(tǒng)。

 

（1）聚乳酸

PLA是以速生資源玉米為主要原料，經(jīng)發(fā)酵制得乳酸，再經(jīng)乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯，是第一批通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，被正式作為藥用輔料收錄進(jìn)美國(guó)藥典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性，已成為醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受重視的材料之一，被廣泛應(yīng)用于手術(shù)縫合線、骨固定器、藥物緩控釋系統(tǒng)以及組織工程支架等領(lǐng)域²。自從1996年，研發(fā)的適用于前列腺癌和子宮內(nèi)膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準(zhǔn)后，陸續(xù)有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

 

以PLA為載體材料制備微球時(shí)最常用的方法是復(fù)乳(W/O/W)法。然而，載有親水藥物，尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個(gè)主要問(wèn)題：低載藥量和突釋行為。導(dǎo)致這兩大問(wèn)題的原因有藥物的遷移、微球的多孔結(jié)構(gòu)和藥物在聚合物基質(zhì)中的不均勻分布等。

 

PLA多孔微球因其相互連接的內(nèi)部孔道和高比表面積，且藥物可以通過(guò)溶液浸漬法整合到多孔微球上，從而避免了劇烈的制備條件導(dǎo)致藥物的失活，因此非常適宜于蛋白多肽類藥物的載藥。但單獨(dú)使用PLA制備多孔微球時(shí)，常需加入致孔劑，如四氫呋喃、油酸鈉、普朗尼克等，同時(shí)去除致孔劑耗時(shí)長(zhǎng)，也給大生產(chǎn)帶來(lái)不必要的困難。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG -PLAA代替疏水性的 PLA，用二氯甲烷作為油相，開(kāi)發(fā)出一種無(wú)需加入傳統(tǒng)致孔劑的制備方法，所得微球形狀規(guī)則，平均直徑為9.82um，微球內(nèi)部孔隙的平均直徑為4.1nm³。

 

（2）聚乳酸-羥基乙酸共聚物

PLGA是由一定比例的乳酸和羥基乙酸聚合而成的高分子材料，也已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）收錄為藥用輔料。PLGA具有良好的生物相容性和生物降解性，其材料降解產(chǎn)物與機(jī)體代謝產(chǎn)物相同，不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)工程材料和藥物遞送領(lǐng)域⁴。PLGA的降解程度隨單體(PLA: PLGA)比例不同而有差異，一般來(lái)說(shuō)，乙交酯比例越大越易降解。在所有已上市的微球產(chǎn)品中，PLGA是最   常用的載體材料，Lurpon Depot®、 Zoladex ®、Sandotatin LAR ®、Risperdal Consta ® 等均是以PLGA為載體制備的微球。

 

PLGA微球常用于注射給藥，以解決普通注射劑給藥頻繁、患者順應(yīng)性差的問(wèn)題。通過(guò)水包油包水復(fù)乳法，將治療Ⅱ型糖尿病藥物利拉魯肽載入PLGA微球，體外釋放試驗(yàn)顯示藥物持續(xù)緩慢釋放長(zhǎng)達(dá)30d，累積釋放多達(dá)90%。Ⅱ型糖尿病大鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明在給藥后的第10到25天，載藥微球的降糖能力不弱于普通注射劑。另外，對(duì)關(guān)鍵器官的病理研究表明，利拉魯肽微球不會(huì)影響心臟、腎臟和肝功能，且能夠防止肝臟出現(xiàn)脂肪沉積⁵。

 

將Pluronic ®F127-PEG結(jié)合物用于PLGA微球的制備，大分子降糖藥艾塞那肽被固定在F127-PEG的親水PEG段。F127-PEG多凝膠核在不同時(shí)期發(fā)揮不同的功能。在微球制備過(guò)程中，其作為保護(hù)劑，在PLGA有機(jī)溶液和藥物溶液之間形成保護(hù)結(jié)構(gòu)，避免艾塞那肽的生物活性被有機(jī)溶劑破壞；在藥物釋放過(guò)程中，F(xiàn)127-PEG接觸到介質(zhì)溶液后開(kāi)始溶脹，形成原位凝膠，降低了PLGA降解和藥物釋放的速度。皮下注射這種新型微球后，KKAY小鼠的血糖濃度得到有效控制長(zhǎng)達(dá)2周，優(yōu)于已上市Bydureon ®微球⁶。

 

2.2 天然高分子材料

天然高分子材料是指沒(méi)有經(jīng)過(guò)人工合成的，天然存在于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)的大分子有機(jī)化合物。常用天然高分子材料根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可以分為5類：

①多糖，如淀粉、纖維素、甲殼素、海藻酸、透明質(zhì)酸和果膠；

②聚酰胺，如酪蛋白、明膠、骨膠原和大豆蛋白等；

③類聚異戊二烯，如天然橡膠；

④聚酯，如聚羥基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates,PHA)和聚蘋(píng)果酸酯(Polymalic acid,PMLA)；

⑤聚酚，如木質(zhì)素。

 

天然高分子材料具有如下優(yōu)異特性：來(lái)源廣泛、種類多樣；可再生，符合可持續(xù)發(fā)展的需要；優(yōu)異的生物相容性；生物可降解，能在機(jī)體生理環(huán)境下，通過(guò)水解、酶解等多種方式從大分子物質(zhì)逐漸降解成為機(jī)體本身就存在的小分子物質(zhì)，最后通過(guò)新陳代謝被完   全吸收或排泄；易于改性，用途廣泛。許多天然高分子含有多種功能基團(tuán)，可通過(guò)化學(xué)、物理、生物等多種手段對(duì)其進(jìn)行改性，從而獲得種類繁多的衍生物及性能各異的新材料。

 

（1）殼聚糖及其衍生物

殼聚糖是由自然界廣泛存在的幾丁質(zhì)經(jīng)過(guò)脫乙酰作用得到的一種天然陽(yáng)離子多糖，因其安全性高、生物相容性好，且具有廣譜抗菌、促進(jìn)組織修復(fù)、止血以及提高人體免疫力等作用，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和藥物遞送領(lǐng)域⁷。殼聚糖作為藥物載體常被制成微球或納米球，通過(guò)控制殼聚糖的分子量和脫乙酰度可以調(diào)節(jié)藥物的釋放動(dòng)力學(xué)，殼聚糖微球的制備方法有乳化交聯(lián)法、離子誘導(dǎo)凝膠法和噴霧干燥法。

 

（2）海藻酸鈉

海藻酸鈉是從褐藻中提取的天然陰離子多糖，由β-D-甘露糖醛酸（M段）和α-L-古羅糖醛酸（G段）通過(guò)1,4-糖苷鍵連接而成⁸。海藻酸鈉無(wú)毒、生物相容性好，其分子鏈含有游離的羥基和羧基，可以與多數(shù)二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)生成不溶于水、具有三維網(wǎng)狀的水凝膠結(jié)構(gòu)，其中鈣離子因其安全性好而成為最          常用的交聯(lián)劑。海藻酸鈉所形成的水凝膠微球?qū)ν饨鏟H敏感，若外環(huán)境PH偏酸性，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的羧基陰離子與氫離子結(jié)合形成羧酸，分子間作用力減弱，微球收縮；若外環(huán)境PH偏中性或堿性，羧基以陰離子形式存在，負(fù)電荷相互排斥，微球溶脹，可以釋放出所包封的活性成分或藥物。目前，常用的制備海藻酸鈉水凝膠微球的方法主要有噴霧法、乳化法和凝聚法。

 

（3）明膠

明膠是動(dòng)物的結(jié)締或表皮組織中的膠原部分變性或降解的產(chǎn)物，是由18種氨基酸與多肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物，在結(jié)構(gòu)上明膠分子主要由甘氨酸-脯氨酸-羥基脯氨酸重復(fù)序列組成， 該序列構(gòu)成了凝膠結(jié)構(gòu)的基本模塊。明膠因其良好的生物相容性、生物降解性和生物吸附性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。明膠微球制備方法主要有噴霧干燥法、冷凍干燥法、單凝聚法、復(fù)凝聚法和乳化法。

 

（4）淀粉

淀粉微球一般由淀粉或其改性產(chǎn)物經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)形成，淀粉作為一種優(yōu)良的微球載體材料，其具有無(wú)毒、可降解、無(wú)免疫原性、良好的生物相容性以及載藥能力強(qiáng)、成本低等優(yōu)點(diǎn)，目前已在鼻腔給藥、動(dòng)脈栓塞、靶向給藥、免疫分析等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用⁹。

 

2.3 無(wú)機(jī)材料

無(wú)機(jī)材料是由硅酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、鍺酸鹽等原料或氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物、鹵化物等原料經(jīng)一定的工藝制備而成的材料，是除金屬材料、高分子材料以外所有材料的總稱。無(wú)機(jī)材料種類繁多，用途各異，目前還沒(méi)有完善的分類方法，一般將其分為傳統(tǒng)和新型無(wú)機(jī)材料兩大類。傳統(tǒng)上的無(wú)機(jī)材料是指以SiO2及其硅酸鹽化合物為主要成分制成的材料， 因此又稱硅酸鹽材料，主要有陶瓷、玻璃等。新型無(wú)機(jī)材料是用氧化物、氯化物、碳化物、硼化物、硫化物、硅化物以及各種無(wú)機(jī)非金屬化合物經(jīng)特殊的先進(jìn)工藝制成的材料。主要包括新型陶瓷、特種玻璃、多孔材料等。

 

（1）四氧化三鐵

四氧化三鐵（Fe3O4）是常用的磁性納米材料， 它除了具有一般納米材料特            有的表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、體積效應(yīng)以外，還可以呈現(xiàn)出一些獨(dú)             特優(yōu)異的物理特性，比如超順磁性、高飽和磁化強(qiáng)度、生物相容性、低毒性等。目前，F(xiàn)e3O4納米粒在體內(nèi)藥物靶向傳遞、DNA的分離轉(zhuǎn)染、免疫檢測(cè)、基因載體制備以及醫(yī)學(xué)診斷方面都有廣泛的應(yīng)用前景¹⁰。

 

（2）羥基磷灰石

羥基磷灰石(hydroxyapatite,HAP)是人類牙齒和骨骼中最重要的無(wú)機(jī)成分，人工合成的羥基磷灰石在成分和結(jié)構(gòu)上與自然骨組織的鈣鹽一致。HAP因其具有良好的生物相容性、生物降解性和生物活性，在藥物遞送、骨修復(fù)和組織工程領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。近些年，許多研究致力于將HAP應(yīng)用于藥物控釋系統(tǒng)，其中多孔中空羥基磷灰石微球(porous hollow hydroxyapatite microspheres,PHHMs)被認(rèn)為是最有潛力的藥物載體。其優(yōu)勢(shì)如下：良好的生物相容性、生物降解性和生物活性；比表面積大、孔隙大小均勻、孔隙體積大，易于負(fù)載大量藥物并且恒速緩慢釋放；HAP的羥基能夠和含有羥基的藥物發(fā)生氫鍵相互作用，增加載藥量，改善釋藥特性。目前為止，PHHMs的制備方法主要有水熱法、微波輔助法、模板法、噴霧干燥法、溶劑熱法等。

 

(3)碳酸鈣

碳酸鈣(CaCO3)是主要的生物礦物之一，不僅廣泛存在于生物體中，也大量存在自然界中。因其具有成本低廉和性能優(yōu)良等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于橡膠、醫(yī)藥、造紙和食品等行業(yè)。CaCO3具有方解石、 文石和球霰石3種晶型結(jié)構(gòu)，常溫常壓下方解石最穩(wěn)定，球霰石熱力學(xué)穩(wěn)定性較差。CaCO3微球具有體積小、比表面積大、孔隙率大等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于生物技術(shù)、醫(yī)藥等高端行業(yè)¹¹。

 

3. 制備

 

用于制備載微球的方法很多，一般根據(jù)載體材料和藥物的性質(zhì)選擇最優(yōu)的方法，常規(guī)的微球制備方法有乳化-溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法、 膜乳化法等。此外，還有許多新方法如鹽析法、高壓勻質(zhì)法，新技術(shù)如納米技術(shù)、微流控技術(shù)和超臨界流體技術(shù)等¹。

 

3.1 乳化-溶劑揮發(fā)法

微球制備最常用的方法是乳化-溶劑揮發(fā)法，其原理是將原輔料先分別溶于兩種互不相溶的溶劑中，再通過(guò)機(jī)械振蕩或超聲乳化的方法制成乳劑，被分散成乳滴的液體為內(nèi)分散相，分散乳滴的液體為外連續(xù)相，然后使內(nèi)分散相溶劑在一定條件下?lián)]發(fā)除去，成球材料析出，固化成微球²。

 

此法具有包封率高、操作方法簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好、無(wú)需特殊設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)，但易受所包載藥物的理化性質(zhì)等因素的影響。根據(jù)乳劑類型不同通常又可將其分為單乳法（O/W、W/O）和復(fù)乳法（W/O/W、O/W/O）兩大類，單乳法常用來(lái)包載水不溶性藥物，而復(fù)乳法則用來(lái)包載水溶性且性質(zhì)不太穩(wěn)定的藥物。

 

有團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了20(S)- 原人參二醇的PLGA載藥微球，經(jīng)掃描電鏡觀察所制得的微球不僅外觀圓整，平均粒徑約1.16 μm，且載藥量高達(dá)19.61 %，包封率為41.76 %，體外釋放實(shí)驗(yàn)考察表明，其具有良好的緩釋效果³。

 

 

3.2 相分離法

相分離法又稱凝聚法，是在藥物與聚合物載體的混合物（乳狀或混懸狀）中加入無(wú)機(jī)鹽或非溶劑物質(zhì)作為凝聚劑使聚合物的溶解度突然降低，從而可從混合溶液中析出來(lái)，并包裹在藥物表面形成一層保護(hù)層，再經(jīng)一定方法使保護(hù)層固化后即可得到高包封率的微球的方法⁴。此法可通過(guò)改變攪拌速度和系統(tǒng)溫度控制微球的粒徑大小，但易受加入的凝聚劑和溶劑殘留等因素的影響。

 

有團(tuán)隊(duì)使用相分離法制備了噴他脒的PLGA 微球，掃描電鏡圖像表明，該微粒呈多孔球形，藥物包封率為58 %，相比用乳化-溶劑揮發(fā)法制備的微球包封率明顯增加⁵。通過(guò)這種方法制備的曲普瑞林一個(gè)月緩釋微球制劑達(dá)菲林®也于1986 年成功上市，該制劑使得給藥頻率從原來(lái)的每日1次減小至每月1 次，大大地提高了患者用藥的順應(yīng)性。

 

3.3 噴霧干燥法

近年，噴霧干燥技術(shù)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于制藥技術(shù)和生物化學(xué)領(lǐng)域，用這種技術(shù)制備的微球不但可被制成口服，注射等劑型，還有開(kāi)發(fā)成靶向、緩控釋給藥系統(tǒng)的潛力。噴霧干燥法是指先將藥物與載體聚合物用有機(jī)溶劑溶解成溶液，然后將溶液用噴霧器噴至惰性氣流中形成無(wú)數(shù)的小液滴，再控制溫度使有機(jī)溶劑迅速蒸發(fā)，液滴迅速收縮成微球的方法⁶。該法具有操作簡(jiǎn)單，一步成球，且所制得的微球包封率高、粒徑均勻等特點(diǎn)，但不適用于制備易高溫變性的蛋白質(zhì)多肽類微球。

 

有團(tuán)隊(duì)采用噴霧干燥技術(shù)將鹽酸維拉帕米包被于殼聚糖中，得到的微球粒徑約21~53um，包封率高達(dá)91 %，突釋量少，而且生物利用度研究表明，維拉帕米微球鼻腔給藥的生物利用度為58.6 %，明顯高于其溶液口服給藥的13 %⁷。

 

3.4 膜乳化法

微孔膜乳化技術(shù)是近年發(fā)展起來(lái)的乳劑制備新技術(shù)，現(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)室通過(guò)膜乳化法研制出了可包載不同種類藥物的微球制劑。其原理是先將分散相在外加壓力作用下，通過(guò)微孔膜的膜孔形成乳滴，當(dāng)乳滴達(dá)到一定大小時(shí)從膜表面完全脫離，進(jìn)入到在膜表面連續(xù)流動(dòng)的連續(xù)相中，此過(guò)程類似單乳乳化，然后通過(guò)事先加入連續(xù)相中的穩(wěn)定劑將乳滴吸附到一起，最終使乳滴固化形成微球⁸。用膜乳化法制備的微球有粒徑均一且分布可控的特點(diǎn)，但常由于膜孔徑限制，難以制備出粒徑小于1um的微球。

 

有團(tuán)隊(duì)通過(guò)調(diào)整各項(xiàng)工藝參數(shù)，用SPG膜乳化法制備了平均粒徑約93 μm的微球，實(shí)驗(yàn)表明，其粒徑的正態(tài)分布系數(shù)為0.64，比傳統(tǒng)方法制備的微球粒徑分布集中⁹。

 

4. 微球載藥量的影響因素¹⁰

 

4.1 微球尺寸

藥劑學(xué)上對(duì)于微球（microspheres）的定義是指粒徑范圍在 1-500um 的微小球狀實(shí)體，粒徑小于500nm的通常稱為納米球或納米粒，納米級(jí)的微球更容易被細(xì)胞膜內(nèi)化，之前的研究也證明了微球的尺寸會(huì)影響細(xì)胞的攝取¹¹。以金納米顆粒為模型，研究發(fā)現(xiàn)在直徑為14-100 nm 的微球中，微粒直徑 50 nm 左右的區(qū)間內(nèi)細(xì)胞對(duì)其攝取量最優(yōu)，其他無(wú)論粒徑增大還是減小都會(huì)降低細(xì)胞攝取¹²。因此，對(duì)于納米微球的尺寸來(lái)說(shuō)，不同細(xì)胞對(duì)不同微球的攝取，很難找出一個(gè)最好的尺寸范圍， 但是不可否認(rèn)細(xì)胞對(duì)于尺寸不同的納米顆粒的攝取具有選擇性。

 

4.2 載體表面的剛度

近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)微球載體表面剛度能夠改善傳統(tǒng)化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物內(nèi)化分布，增強(qiáng)微球藥物腫瘤靶向性并降低化療藥物對(duì)正常組織的 毒副作用¹³。有團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果指出腫瘤細(xì)胞來(lái)源微顆粒的力學(xué)性能如表面剛度、變形能力同樣顯著影響微球藥物的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)行為。納米微球在進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的過(guò)程中首先一個(gè)階段是藥物載體與細(xì)胞發(fā)生接觸，在這個(gè)過(guò)程中軟的納米藥物載體更容易規(guī)避巨噬細(xì)胞的攝取，避免被體內(nèi)免疫系統(tǒng)清除，有更高的機(jī)會(huì)到達(dá)腫瘤部位，并且軟的微球藥物載體具有更優(yōu)異的變形能力，可以穿過(guò)腫瘤細(xì)胞 間的間隙實(shí)現(xiàn)深部滲透¹⁴。這也說(shuō)明了對(duì)于基于表面剛度的微球藥物傳遞系統(tǒng)的 設(shè)計(jì)中，應(yīng)該仔細(xì)考慮它們的力學(xué)性能，以產(chǎn)生既具有更高的腫瘤靶向性，又對(duì)受體具有更高選擇性的微球藥物載體。

 

4.3 表面電荷

由于某些藥物表面帶有電荷，可以在納米材料表面帶有相斥電荷來(lái)更容易使其與材料接觸，從而提高細(xì)胞攝取量。如制備含有四氧化三鐵的超順磁性二氧化硅納米微球，并在表面結(jié)合羧基，再將抗癌藥阿霉素和順鉑通過(guò)氫鍵和配位鍵的作用負(fù)載在粒子上，兩種藥物載藥效率均超過(guò) 60%，能有效地將阿霉素和順鉑導(dǎo)入 MCF-7 細(xì)胞，在正常血液條件下有緩釋特征，并在體外表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性¹⁵。

 

5. 微球藥物的釋放問(wèn)題

 

微球是一類極具開(kāi)發(fā)潛力的新型藥物載體，但是目前仍存在很多問(wèn)題，這些問(wèn)題直接導(dǎo)致某些藥物難以推向市場(chǎng)，如微球藥物入體后由于微球形狀和體內(nèi)生物降解等造成的藥物非零級(jí)釋放；尚未實(shí)現(xiàn)和更有效地使藥物釋放發(fā)生在最合適的時(shí)間內(nèi)；對(duì)緩釋系統(tǒng)內(nèi)藥物的不同釋放程序和速度的研究不足以致達(dá)不到對(duì)某些疾病的綜合預(yù)防和治療；未實(shí)現(xiàn)智能化等，下面就其中的突釋、滯后和不完全釋放進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

 

5.1 突釋

藥物從PLGA微球中的釋放會(huì)受到PLGA的吸水、水解、侵蝕以及藥物與水的擴(kuò)散等多種因素的共同影響¹⁶，因此，微球中藥物的釋放通常會(huì)經(jīng)歷突釋、釋放滯后和快速釋放的過(guò)程¹⁷。藥物的突釋除了受以上因素影響外，還與微球粒徑、聚合物相對(duì)分子質(zhì)量、孔隙率、藥物性質(zhì)、干燥方式等因素有關(guān)¹⁸。突釋不僅會(huì)引起血藥濃度的波動(dòng)，而且藥物過(guò)度釋放可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度超過(guò)治療窗，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，大量藥物在初期釋放也會(huì)縮短藥物療效的整體持續(xù)時(shí)間。

 

5.2滯后期

滯后是指藥物從制劑中緩慢釋放或完全不釋放的現(xiàn)象，通常在突釋或最初釋放后的一段時(shí)間出現(xiàn)。推測(cè)滯后出現(xiàn)的原因是聚合物鏈過(guò)度纏結(jié)，形成了玻璃態(tài)，因而呈現(xiàn)出高流動(dòng)性和低吸水性的特點(diǎn)，導(dǎo)致聚合物微球中的擴(kuò)散孔道減少，藥物釋放困難¹⁹。PLGA 的相對(duì)分子質(zhì)量越高、疏水性越強(qiáng)，則溶液滲透進(jìn)入聚合物的速率越慢，因此滯后期會(huì)更長(zhǎng)，此時(shí)可通過(guò)增加微球中的孔道以縮短滯后期。

 

5.3 不完全釋放

如微球中的蛋白/多肽類藥物釋放不完全是普遍存在的現(xiàn)象，主要與蛋白/多類藥物的降解、構(gòu)象改變與聚集以及載體材料的吸附有關(guān)。

 

蛋白/多肽類藥物的穩(wěn)定性易受外界環(huán)境影響，制備過(guò)程中的剪切應(yīng)力、界面應(yīng)力、脫水應(yīng)力等都會(huì)導(dǎo)致其降解，影響活性。當(dāng)?shù)鞍?多肽類藥物暴露于油/水或水/空氣界面，或與交聯(lián)劑接觸時(shí)，其構(gòu)象都有可能發(fā)生變化，并自發(fā)聚集。據(jù)報(bào)道²⁰，分子間具有反向平行β-折疊片段的多肽和蛋白質(zhì)易在油/水界面聚集，進(jìn)而導(dǎo)致藥物療效降低、引發(fā)抗體反應(yīng)等后果。例如，用來(lái)治療貧血的促紅細(xì)胞生成素在微球化過(guò)程中易形成導(dǎo)致貧血的聚集體，治療藥物反而轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏∫蛩亍榱艘种凭奂?，微球制備過(guò)程中可使用穩(wěn)定劑或較親水的油相、采用水包油包固(S/O/W)乳化法等。

 

蛋白/多肽會(huì)通過(guò)非特異性吸附和離子相互作用與已降解或未降解的聚合物結(jié)合，從而導(dǎo)致藥物釋放不完全²¹。多肽會(huì)與 PLGA 或其降解產(chǎn)物發(fā)生?；狈磻?yīng)，形成肽-PLGA 肽酰加合物。據(jù)報(bào)道，在PLGA中加入Ca2＋、Mn2＋等二價(jià)陽(yáng)離子，競(jìng)爭(zhēng)性抑制多肽與 PLGA 的吸附反應(yīng)²²。

 

 

 

二

微 球 相 關(guān) 藥 物

 

1.藥物微球

 

1.1 已上市藥物微球

全球共14款微球相關(guān)藥物（有兩款由于臨床效果退市），其中國(guó)內(nèi)獲批的有綠葉的利培酮、麗珠和伯恩特的醋酸亮丙瑞林，進(jìn)口的有艾塞那肽、醋酸奧曲肽微球、曲譜瑞林等（如下表所示），下面就上市的幾款藥物進(jìn)行詳細(xì)介紹。

 

表 國(guó)內(nèi)已上市微球藥物¹

 

表 國(guó)外已上市微球藥物

 

（1）利培酮微球²

利培酮的研究始于1980年代后期，于1993獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，為每日口服劑型，是第二代非典型抗精神病藥物，用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ)），可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。

 

注射用利培酮微球采用醫(yī)用聚合物將肽類和小分子藥物包裹起來(lái)形成微粒，加入溶液制成混懸液，然后進(jìn)行肌內(nèi)注射。注射后其微球體的水解、藥物擴(kuò)散及聚合物崩解過(guò)程，形成了一種獨(dú)特的釋放特性。在第1次注射的3周內(nèi)，幾乎不會(huì)釋放出任何藥物，注射3周后藥物活性成分達(dá)到治療濃度，而有效成分的峰濃度約在第4—5周出現(xiàn)，藥物血漿濃度于第7周后便會(huì)迅速下降心³。代謝終產(chǎn)物為利培酮、水、二氧化碳、羥乙酸與乳酸，完全排出體外。與口服利培酮相比，肌內(nèi)注射時(shí)，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，波動(dòng)幅度較小。這些因素可以解釋注射用利培酮微球表現(xiàn)出的比口服利培酮具有更好的癥狀改善和較低的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率⁴。

 

《美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神分裂癥患者治療實(shí)踐指南》第三版（2020年），共有8種第二代長(zhǎng)效抗精神病針劑（共5種藥物），其中就包括利培酮微球（Risperdal Consta），另外7種分別為阿立哌唑一水合物（Abilify Maintena）、月桂酰阿立哌唑（Aristada Initio和Aristada）、奧氮平（Zyprexa Relprevv）、棕櫚酸帕利哌酮（Invega Sustenna和Invega Trinza）和利培酮（Risperdal Consta和Perseris）。里面提及長(zhǎng)效制劑的優(yōu)勢(shì)，由于依從性提高，長(zhǎng)效制劑具有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的潛力，降低住院的風(fēng)險(xiǎn)，降低治療中止率?；颊咭矒碛懈玫乜刂瓢Y狀的感覺(jué)，減少與家庭成員之間因提醒服藥而導(dǎo)致的沖突。同時(shí)利培酮微球也入選了2021年《世衛(wèi)組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》。

 

注射用利培酮微球（2周制劑）（Risperdal Consta）于2003年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，全劑型（每日口服+長(zhǎng)效微球）峰值在2006年達(dá)到41.83億美元。在2009年口服利培酮專利懸崖后，利培酮微球順利接棒，于2011年注射用利培酮微球（2周制劑）達(dá)到了15.83億美元的銷售峰值，于2021年銷售額為5.92億美元⁵。該制劑大約在2007年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為恒德®，后退出中國(guó)市場(chǎng)（NMPA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)中未能找到該款藥物）。

 

國(guó)內(nèi)綠葉制藥的注射用利培酮微球（2周制劑）按照2.2類注冊(cè)申報(bào)，于2021年獲批上市，商品名為瑞欣妥®，目前已納入醫(yī)保目錄，山東省掛網(wǎng)價(jià)為1152.60元，50mg，1瓶/盒。此外圣兆藥物的注射用利培酮微球（2周制劑）按照4類注冊(cè)申報(bào)，目前正處于臨床BE階段（CTR20212262）；帝奇醫(yī)藥的注射用利培酮微球（1月制劑）按照2.2類注冊(cè)申報(bào)，獲批臨床。

 

（2）亮丙瑞林微球

亮丙瑞林為促性腺素釋放素(GnRH)類似物，是由9個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類。能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能，對(duì)蛋白分解酶的抵抗力和對(duì)垂體GnRH受體的親和力均強(qiáng)于GnRH，促進(jìn)黃體生成素 (LH)釋放的活性約為GnRH的20倍，對(duì)腦垂體-性腺功能的抑制作用也較GnRH強(qiáng)。用藥初期，卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出現(xiàn)短暫升高，由于垂體的反應(yīng)性降低，F(xiàn)SH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，從而對(duì)性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、中樞性性早熟等)有治療作用。

 

亮丙瑞林的普通注射劑（每日一次，艾伯維）于1984年上市，需要患者反復(fù)注射，服用頻率太高，因此微球制劑應(yīng)用而生。原研的亮丙瑞林微球(3.75mg)由日本武田和雅培共同開(kāi)發(fā)，于1994年上市，大約2000年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)的麗珠集團(tuán)和博恩特均于2009年推出亮丙瑞林緩釋微球(每月一次)，同年武田在國(guó)內(nèi)推出三個(gè)月一次的超長(zhǎng)效緩釋微球劑型(11.25mg)。

 

國(guó)內(nèi)亮丙瑞林市場(chǎng)約20億元，依舊維持雙位數(shù)的高增長(zhǎng)，其中麗珠、博恩特和武田基本三分天下，而亮丙瑞林在整個(gè)促性腺激素釋放激素類似物領(lǐng)域的市占率估計(jì)在40%以上。曲普瑞林和戈舍瑞林都在2009年就進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，而亮丙瑞林微球是在2017年首次進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保，2018年亮丙瑞林微球的整體銷售額約20億元⁶。

 

（3）奧曲肽微球

肢端肥大癥是一種罕見(jiàn)的慢性疾病，發(fā)病原因主要是垂體瘤分泌過(guò)多的生長(zhǎng)激素（GH），血漿生長(zhǎng)激素升高直接作用于靶組織，或者間接刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）過(guò)多分泌導(dǎo)致了該病的癥狀和病理學(xué)變化。其控制方法包括生物化學(xué)控制、縮小腫瘤體積和改善臨床癥狀，目前治療手段有放射治療、手術(shù)治療和藥物治療。通常，手術(shù)是首選治療；對(duì)于不適宜手術(shù)的患者及術(shù)后持續(xù)性疾病的患者，可進(jìn)行長(zhǎng)期藥物治療，其中生長(zhǎng)抑素類似物是首選。

 

奧曲肽是人工改造天然生長(zhǎng)抑素的衍生物，其生理作用與天然生長(zhǎng)抑素相似，包括抑制生長(zhǎng)激素功能，抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌，減少內(nèi)臟血流量，降低胃腸道運(yùn)動(dòng)等，主要用來(lái)治療肢端肥大癥。

 

醋酸奧曲肽注射液最初由諾華研發(fā)，并于1988年在美國(guó)上市。但肽類藥物半衰期非常短，對(duì)需要短期治療的疾病，一天內(nèi)多次注射給藥是可行的；而對(duì)肢端肥大癥這些需要長(zhǎng)期給藥的慢性疾病患者而言，則造成極大不便。1998年，諾華又推出注射用醋酸奧曲肽微球，將給藥周期延長(zhǎng)至4周，顯著延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，改善患者依從性，由于良好的臨床效果，奧曲肽微球上市后全球峰值銷售額超過(guò)16億美金，屬于重磅炸彈品種。

 

奧曲肽微球于2003年進(jìn)入中國(guó)，此后在國(guó)內(nèi)的表現(xiàn)平平，由于價(jià)格昂貴（是普通注射劑的百倍）和尚未進(jìn)入醫(yī)保等原因，奧曲肽微球的市場(chǎng)并沒(méi)有被打開(kāi)，僅占該品約10%的市場(chǎng)份額。至2018年，通過(guò)醫(yī)保談判，奧曲肽微球終于進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄乙類范圍，醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)7911元(30mg/瓶)，5800元(20mg/瓶)，自此，市場(chǎng)開(kāi)始慢慢擴(kuò)量⁷。

 

國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)奧曲肽微球的仿制藥上市。研發(fā)企業(yè)包括麗珠（處于申報(bào)上市階段（新4類仿制藥）），長(zhǎng)春金賽（已獲批臨床）。

 

（4）曲普瑞林微球

曲普瑞林是人工合成的GnRH的十肽類似物，其微球制劑最早由法國(guó)公司益普生研制，1986在法國(guó)上市，是全球第一個(gè)多肽微球產(chǎn)品。該產(chǎn)品于1989年進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，目前已在80多個(gè)國(guó)家上市，獲批適應(yīng)癥包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、絕經(jīng)前乳腺癌、前列腺癌、性早熟。益普生于2000、2010年分別于法國(guó)推出了給藥周期更長(zhǎng)的注射用雙羥萘酸曲普瑞林3個(gè)月緩釋及6個(gè)月緩釋，3個(gè)月緩釋的適應(yīng)癥為晚期前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、性早熟，6個(gè)月緩釋的適應(yīng)癥為局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌、性早熟。Decapeptyl2019年全球銷售額為4.8億美元。

 

原研產(chǎn)品Decapeptyl（1個(gè)月）于2000年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為達(dá)菲林，適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性前列腺癌、性早熟、子宮內(nèi)膜異位癥(I至IV期)、女性不孕癥及子宮肌瘤的術(shù)前治療。日劑型（醋酸曲普瑞林）于2004年上市，適用于女性不孕癥的輔助治療。3個(gè)月緩釋的雙羥萘曲酸曲普瑞林于2010年上市，僅獲批用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌。此外，德國(guó)輝凌的達(dá)必佳（Decapeptyl Depot，1個(gè)月緩釋）于2001年在中國(guó)上市。國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有已上市的國(guó)產(chǎn)曲普瑞林微球產(chǎn)品。

 

1.2 國(guó)內(nèi)在研藥物微球

除上述已獲批的藥物，國(guó)內(nèi)有多家廠商布局微球藥物，如圣兆、兆科、金賽等，每家的研發(fā)進(jìn)度也不盡相同，如下表所示（部分）。

 

表 正在研發(fā)的藥物（檢索時(shí)間2023.3）⁸

注：臨床試驗(yàn)指申報(bào)臨床并獲批，但是因某些原因（如患者入組、招募等）暫未開(kāi)始Ⅰ期臨床

 

2. 栓塞微球¹

 

肝癌的載藥微球化療栓塞治療（drug-eluting eads transhepatic arterial chemoembolization，DEB- TACE）是目前臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)，與常規(guī) TACE 不同之處在于采用了一種新型栓塞材料，即能夠載藥的微球（drug- eluting beads），它通過(guò)離子交換或吸附等多種機(jī)制裝載抗腫瘤藥物， 既栓塞靶血管又能夠局部緩慢釋放藥物， 對(duì)腫瘤病灶發(fā)揮雙重殺傷作用²。

 

2.1 栓塞微球材料種類

理想的栓塞材料需要具備以下性質(zhì)：a)可以順利通過(guò)導(dǎo)管，不會(huì)粘滯或堵塞；b)無(wú)免疫原性，有良好的生物相容性；c)尺寸可以適應(yīng)目標(biāo)血管，阻斷血氧供應(yīng)并阻礙血管再生。目前，這些栓塞材料包括液體栓塞材料，例如 2-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、瑪瑙；固體栓塞材料，例如明膠海綿、栓塞微球；機(jī)械裝置栓塞材料，例如線圈、可拆卸氣球。而在以上這些栓塞材料中，高分子栓塞微球因?yàn)槠湫螤钆c尺寸可控，具有壓縮性、彈性和一定硬度³，較大的比表面積利于負(fù)載藥物等優(yōu)點(diǎn)成為最常用的栓塞材料之一。但常規(guī)的高分子栓塞微球在臨床應(yīng)用中存在一些不足，如以三丙烯明膠微球(Embosphere)、聚乙烯醇微球(DC Bead、HapaSphere)為代表的永久性栓塞微球可降解性差，導(dǎo)致炎癥與異物反應(yīng)⁴、復(fù)發(fā)后無(wú)法再次栓塞等副作用；通過(guò)浸泡，僅在表面結(jié)合負(fù)載化療藥物的栓塞微球，藥物釋放速度快、釋放過(guò)程不受控制，使得化療的效果受到限制等。

 

因而，按照臨床上對(duì)栓塞微球的某一方面的特別需求，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的具有某類功能性的高分子栓塞微球的發(fā)成為未來(lái)的研究方向。這些功能性栓塞微球包括生物降解型、環(huán)境響應(yīng)型、可視化型、放射性型，或者同時(shí)具有以上多種功能等。下面就這4類功能型微球進(jìn)行介紹。

 

（1）生物降解型栓塞微球

可生物降解型栓塞微球的基本目的是微球降解后:a)體積縮小便于栓塞遠(yuǎn)端更細(xì)小的血管；b)其中負(fù)載的藥物得到緩釋；c)血管再通，便于再次進(jìn)行栓塞治療，避免了因?yàn)檠茉偕蛘咧Я餮芏氯?span id="yqqqqo0" class="bjFfcClass" style="color:red;">完全導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)。而栓塞微球是否具有生物降解性質(zhì)，主要取決于微球所使用的材料，不能生物降解或者降解性較差的材料主要有聚乙烯醇、聚丙烯酸等，這類材料不會(huì)因?yàn)樗?、氧化、酶活性反?yīng)而產(chǎn)生鍵斷裂，可以永久性地存在目標(biāo)生物體中；可以生物降解的材料分為幾大類，包括明膠、絲素蛋白等蛋白質(zhì)類，殼聚糖、海藻酸鈉、淀粉等多糖類，聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等合成聚合物類。

 

雖然通過(guò)使用可降解性的材料作為基材的方法就可以實(shí)現(xiàn)降解功能，但是單一材料成球均有一定缺陷，因此目前的研究集中在多種材料復(fù)合的可降解型栓塞微球上，且均停留在臨床試驗(yàn)階段。

 

（2）環(huán)境響應(yīng)型栓塞微球

環(huán)境響應(yīng)型栓塞微球是指可以根據(jù)外界環(huán)境變化，改變自身的組成、結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)功能的調(diào)整與變化的栓塞微球載體。這種環(huán)境變化可以是腫瘤內(nèi)部環(huán)境特點(diǎn)造成的變化，如 pH 值、血氧含量等；也可以是人為外加的環(huán)境變化，如溫度、光照、磁場(chǎng)等。通過(guò)對(duì)一般的高分子栓塞微球進(jìn)行修飾改性，使其對(duì)這些環(huán)境變化刺激有一定響應(yīng)性，以達(dá)到栓塞微球的靶向輸送、負(fù)載藥物的控制釋放以及協(xié)同療法的實(shí)現(xiàn)與增強(qiáng)等目的。根據(jù)其對(duì)不同環(huán)境變化的響應(yīng)性，可以分為 pH 響應(yīng)類（如圖所示），溫度響應(yīng)類（如圖所示），光、磁、微波響應(yīng)熱療類。但腫瘤的內(nèi)外環(huán)境變化并不單一，因此這些研究也只在試驗(yàn)階段顯示出預(yù)期的效果。

 

 

圖 PH響應(yīng)：超支化聚氨基酸栓塞微球凝膠化的機(jī)理⁵

 

 

圖 溫度響應(yīng)：鋇離子交聯(lián)海藻酸鈉微球包裹溫度敏感脂質(zhì)體的作用原理⁶

 

（3）可視化型栓塞微球

X 射線計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(CT)和磁共振成像(MRI)技術(shù)在 TACE 治療中經(jīng)常被用于實(shí)時(shí)追蹤栓塞劑位置和評(píng)估治療效果。但是，傳統(tǒng)的栓塞微球不能在以上兩種成像技術(shù)下自身顯影，僅能借助簡(jiǎn)單混合的碘化造影劑來(lái)達(dá)到輔助可視化的目的7。這些造影劑在血液中具有分散性和流動(dòng)性，導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確和毒性的全身擴(kuò)散8。因此，栓塞微球自身可視化的功能性開(kāi)發(fā)，對(duì)于栓塞劑的實(shí)時(shí)精確定位、治療效果的準(zhǔn)確評(píng)估均有實(shí)際意義。

 

可視化型栓塞微球就是通過(guò)包埋不同類型的顯影劑，來(lái)實(shí)現(xiàn)微球在腫瘤血管中自身顯影，以確定其具體位置，達(dá)到靶向栓塞和療效直觀評(píng)價(jià)的功能性。目前，該方面的研究集中在 CT 成像可視化（如圖所示）、MRI 成像可視化和CT/MRI 雙模成像可視化3個(gè)方面。由于此類微球?qū)嶒?yàn)效果與臨床應(yīng)用不一致，且成像預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和合理性仍受到質(zhì)疑，因此，只有個(gè)別X射線可視化微球投入商業(yè)化使用。

 

 

圖 碘化聚 L-乳酸基聚氨酯/DOX微球的制備和表征

 

（4）放射性型栓塞微球

放射性型栓塞微球是指負(fù)載放射性物質(zhì)的栓塞微球，一般是通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管注入到目標(biāo)腫瘤處，釋放高能量輻射來(lái)達(dá)到治療目的。癌癥腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射敏感，但是體外放射性照射的治療方式會(huì)對(duì)正常組織有損傷，例如，大部分正常肝臟只能接受低于40Gy 劑量的輻照⁹，因此，通過(guò)向癌癥腫瘤部位輸入放射性型的栓塞微球可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)部的放射性治療，同時(shí)對(duì)正常組織不會(huì)產(chǎn)生很大影響¹⁰。目前，已經(jīng)投入商業(yè)化使用的栓塞微球主要是釔-90(90Y)微球，包含有玻璃微球、樹(shù)脂微球兩種類型，其臨床應(yīng)用的治療效果并無(wú)顯著差異。但是，由于釔-90的特性和玻璃、樹(shù)脂基材的限制性，導(dǎo)致這類微球生物降解性差、成像結(jié)果不可靠，影響了多次給藥和治療效果的精確評(píng)價(jià)。

 

2.2 常見(jiàn)栓塞微球種類

目前常見(jiàn)的載藥微球主要有DC/LC Beads微球、HepaSpheres微球、CalliSpheres微球以及Tandem微球等。

 

（1）DC Bead 微球——英國(guó)Biocompatibles公司的DC/LC-Beads®

DC Bead微球是由PVA水凝膠相互交聯(lián)所構(gòu)成的微球，交聯(lián)物上有陰離子磺酸鹽基團(tuán)修飾物，能夠通過(guò)離子交換機(jī)制將多柔比星、阿霉素、伊立替康等帶正電荷的藥物負(fù)載到微球上。DC Bead微球有粒徑100～300 μm、300～500 μm 和 500～700 μm等3種尺寸。微球粒徑大小對(duì)最大載藥量沒(méi)有顯著影響，但與藥物釋放速度相關(guān)。粒徑越小的DC Bead微球負(fù)載及釋放藥物的速度越快，原因可能在于小粒徑微球表面積更大，暴露在阿霉素溶液中的面積更多，單位時(shí)間內(nèi)與藥物結(jié)合的概率就越大。理論上DC Bead 微球最大阿霉素載藥量可達(dá)到45mg/mL，但載藥量超過(guò)37.5mg/mL時(shí)，藥物吸附到微球上的時(shí)間將顯著增加¹¹，因此臨床上推薦阿霉素的載藥量為25～37．5mg/mL。在載藥過(guò)程中，DC Bead微球的粒徑會(huì)隨著載藥量的增加而減小。

 

目前，市場(chǎng)上已有可視化的LC Bead LUMI微球¹²，由磺酸鹽修飾的聚乙烯醇水凝膠微球組成，在微球結(jié)構(gòu)中以共價(jià)結(jié)合碘實(shí)現(xiàn)X線可視化。臨床報(bào)道顯示其具有良好的性能和較高的治療肝癌的有效率¹³。

 

（2）HepaSphere微球——美國(guó)Merit醫(yī)療系統(tǒng)公司HepaSphere®/QuadraSpheres

HepaSphere微球是由聚乙烯醇和丙烯酸鹽的共聚物所構(gòu)成的具有高吸水性聚合物微球。目前臨床應(yīng)用的粒徑主要有30～60 μm、50～100 μm、100～200 μm、150～200 μm，平時(shí)以凍干粉形式儲(chǔ)存，吸收溶液后可以膨脹到預(yù)期的大小，在人血清中體積膨脹至原來(lái)的4倍左右，膨脹后具有良好的變形能力，可通過(guò)微導(dǎo)管進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}遠(yuǎn)¹⁴。相比DC Beads微球粒徑隨著載藥量增加而減小，在栓塞腫瘤微小供血?jiǎng)用}方面HepaSphere 微球可能并不優(yōu)于DC Beads微球。HepaSphere 微球具有帶負(fù)電荷的丙烯酸酯基團(tuán)，能夠與帶正電荷的化療藥物，如：奧沙利鉑、順鉑、多柔比星等形成離子鍵。與只有表面結(jié)合化療藥物的 DC Beads微球不同，HepaSphere 微球的表面及整個(gè)內(nèi)部都能與阿霉素結(jié)合。HepaSphere 微球除了能夠載阿霉素、表柔比星等小分子化療藥物，也顯示了對(duì)大分子藥物負(fù)載及釋放的良好特性。

 

（3）CalliSpheres微球——蘇州恒瑞迦俐生生物的CalliSphere®

CalliSpheres微球（CSM）為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的載藥微球，是以聚乙烯醇為主鏈的大分子交聯(lián)聚合物微球，有100～300 μm、300～500 μm、500～700 μm、 700～900 μm和900～1200 μm等5種粒徑規(guī)格，尚有50～150 μm及70～150 μm的微球處于實(shí)驗(yàn)研究階段，可以負(fù)載阿霉素、伊立替康、順鉑等帶正電荷的藥物。CSM 具有良好的生物相容性，順應(yīng)性、懸浮性，不可生物降解，能永久地滯留在腫瘤血管局部，在加載藥物后粒徑可收縮 40%～50%¹⁵，可通過(guò)微導(dǎo)管及細(xì)小血管以精準(zhǔn)栓塞遠(yuǎn)端腫瘤血管。

 

（4）Tandem微球

Tandem微球是有帶負(fù)電荷的水凝膠核心和生物相容的全氟聚合物涂層組成，可以裝載蒽環(huán)類藥物和其他化療藥物，如阿霉素、伊立替康等。與其他藥物洗脫微球不同的是，其直徑可精確校準(zhǔn)為（40±10）μm、（75±15）μm和（100±25） μm，載藥后粒徑大小保持不變¹⁶。

 

 

 

三

  市 場(chǎng) 情 況 

 

2017-2019 年，全球微球制劑市場(chǎng)規(guī)模從72.26億美元上升至78.56億美元，期間復(fù)合增速約為4.27%。就中國(guó)而言，頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2015-2019 年，中國(guó)微球制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模從22.3億元增加至47.4億元，期間每年的同比增速均超過(guò)17%。

 

 

圖 全球微球制劑市場(chǎng)規(guī)模（億美元）¹

 

 

圖 中國(guó)微球制劑行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模²

 

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端微球制劑合計(jì)銷售額為48.95億元，同比增長(zhǎng)27.22%。其中，奧曲肽微球、亮丙瑞林微球增長(zhǎng)率分別為88.16%、49.64%。目前，麗珠集團(tuán)、綠葉制藥等公司均有多個(gè)在研的微球產(chǎn)品，部分產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)很快將進(jìn)入商業(yè)化階段。

 

我國(guó)微球制劑行業(yè)中，亮丙瑞林的占比最高，曲普瑞林次之。雖然進(jìn)入我國(guó)的進(jìn)口微球種類包括亮丙瑞林、利培酮、曲普瑞林、奧曲肽和艾塞那肽微球這五種，但目前實(shí)現(xiàn)放量的主要是亮丙瑞林微球、曲普瑞林微球以及奧曲肽微球。根據(jù) Wind 醫(yī)藥庫(kù)，我國(guó)樣本醫(yī)院微球占比最高的是微球產(chǎn)品是亮丙瑞林，近年來(lái)銷售額占比維持在 69%以上，穩(wěn)居首位。其次，曲普瑞林微球、奧曲肽微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比均呈現(xiàn)較明顯上升。2021 年，曲普瑞林微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比為 23.8%，較 2019年增加 5.3 個(gè)百分點(diǎn)；同期，奧曲肽微球在樣本醫(yī)院微球制劑中的銷售額占比為 6.5%，較 2019 年增加 1.6 個(gè)百分點(diǎn)。

 

 

圖 樣本醫(yī)院微球類藥物銷售額（萬(wàn)元）³

 

 

不同微球藥物競(jìng)爭(zhēng)格局

 

1、利培酮微球

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上供應(yīng)利培酮微球的企業(yè)有2 家，分別是楊森和綠葉制藥。楊森制藥的利培酮微球已經(jīng)上市多年，在2021年以前壟斷國(guó)內(nèi)利培酮微球市場(chǎng)。2021年初，綠葉制藥的利培酮微球瑞欣妥成功上市，是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的第二代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑，且不再需要首次注射后的口服制劑補(bǔ)充。2021年底，瑞欣妥被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，2022 年開(kāi)始銷量開(kāi)始放大。根據(jù) Wind 醫(yī)藥庫(kù)，2022年Q1，綠葉制藥利培酮微球的樣本醫(yī)院銷售額達(dá)到 30.21萬(wàn)元，是2021年全年樣本醫(yī)院銷售額的1.8倍。

 

 

圖 利培酮微球樣本醫(yī)院銷售額（萬(wàn)元）4

 

2、亮丙瑞林微球

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上供應(yīng)亮丙瑞林微球的廠商有麗珠制藥、北京博恩特，以及日本武田，國(guó)內(nèi)亮丙瑞林微球市場(chǎng)呈三足鼎立局面，麗珠制藥略勝一籌。根據(jù)Wind醫(yī)藥庫(kù)，2018-2021年期間，麗珠制藥的亮丙瑞林微球的樣本醫(yī)院銷售額有3年拔得頭籌，市占率基本保持在35%以上。近兩年，武田的亮丙瑞林微球的樣本醫(yī)院市場(chǎng)份額有所回升，超過(guò)北京博恩特；2021 年兩者在樣本醫(yī)院的市場(chǎng)份額分別為33.56%和 30.15%（注：以上數(shù)據(jù)均來(lái)自Wind 醫(yī)藥庫(kù)，不代表全市場(chǎng)情況）。

 

價(jià)格方面，武田1個(gè)月（3.75mg）版本近年中標(biāo)價(jià)為1600元/支，3個(gè)月（11.25mg）版本為3925元/支，國(guó)產(chǎn)麗珠和博恩特1個(gè)月（3.75mg）版本中標(biāo)價(jià)均在1295元/支左右，國(guó)產(chǎn)品種具備一定的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

 

 

圖 亮丙瑞林微球樣本醫(yī)院銷售額（百萬(wàn)元）⁵

 

3、奧曲肽微球

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)奧曲肽微球市場(chǎng)上的在售產(chǎn)品僅有諾華（呈壟斷），雖已進(jìn)入醫(yī)保范圍，但價(jià)格仍不親民。截止目前，齊魯制藥的注射用醋酸奧曲肽微球產(chǎn)品已提交上市申請(qǐng)，并獲得 CDE 受理，未來(lái)國(guó)產(chǎn)奧曲肽微球成功推出市場(chǎng)后，國(guó)內(nèi)奧曲肽微球的整體價(jià)格水平有望進(jìn)一步下調(diào)，刺激患者需求，加速推動(dòng)整體市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)。

 

 

圖 奧曲肽微球樣本醫(yī)院銷售額（億元）⁶

 

4、曲普瑞林微球

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上有兩款進(jìn)口曲普瑞林微球產(chǎn)品獲批，分別為益普生的達(dá)菲林、輝凌/Ferring 的達(dá)必佳；暫無(wú)國(guó)產(chǎn)曲普瑞林微球獲批上市。從樣本醫(yī)院銷售格局來(lái)看，進(jìn)口產(chǎn)品占比接近99%，其中益普生1個(gè)月版銷售額占比最大，2019年達(dá)到3.01億元，占比57%；更長(zhǎng)效的益普生3個(gè)月版占比則穩(wěn)定在6%。

 

價(jià)格方面，國(guó)產(chǎn)每日注射制劑中標(biāo)價(jià)均為49.5元/支，輝凌和益普生則在105元/支左右；進(jìn)口微球制劑中，輝凌和益普生1個(gè)月版中標(biāo)價(jià)分別為1179.3和1280元/支，益普生3個(gè)月版中標(biāo)價(jià)為4030元/支。

 

 

圖 曲普瑞林微球樣本醫(yī)院銷售額（百萬(wàn)元）⁷

 

 

 

四

  廠 商 分 析 

 

1. 綠葉制藥⁸

綠葉制藥集團(tuán)成立于1994年，并于2014年在香港主板上市，公司隸屬于綠葉生命科學(xué)集團(tuán)，有超過(guò)30個(gè)以上的產(chǎn)品，核心產(chǎn)品覆蓋腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、代謝等疾病領(lǐng)域。

 

微球制備的技術(shù)路線⁹：在利培酮緩釋微球的制備中微球可采用常規(guī)方法來(lái)制備，例如乳化－溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法或噴霧萃取法等，聚合物選用的是PLGA，粒徑范圍為1-500um之間；在曲普瑞林緩釋微球的制備中微球采用常規(guī)的復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制備，聚合物同樣選用的是PLGA，粒徑范圍在1-500um之間；在戈舍瑞林微球的制備中微球采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備，聚合物選用的是PLGA，粒徑范圍為1-500um之間。

 

公司的核心產(chǎn)品有12個(gè)，其中微球相關(guān)藥物產(chǎn)品有一個(gè)，Rykindo®（注射用利培酮緩釋混懸液），可用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙 Ⅰ 型成人患者的維持治療。除核心產(chǎn)品外，公司在研的產(chǎn)品如注射用羅替戈汀緩釋微球、注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球已經(jīng)進(jìn)入 Ⅲ 期臨床，如下圖所示。

 

 

2. 麗珠集團(tuán)

 

麗珠集團(tuán)成立于1985年，并于1993年深圳證券交易所上市，公司產(chǎn)品分布在消化、心腦血管、生殖內(nèi)分泌、精神/神經(jīng)等領(lǐng)域，同時(shí)聚焦創(chuàng)新藥主業(yè)及高壁壘復(fù)雜制劑。公司于2013年正式引進(jìn)微球項(xiàng)目平臺(tái)，成立研究院化藥研究所微球室，并于2017年成立麗珠微球科技有限公司，公司已上市產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤，為國(guó)內(nèi)最早上市的微釋球制劑之一。

 

微球制備的技術(shù)路線：在種阿立哌唑緩釋微球的制備中微球可采用乳化－溶劑揮發(fā)法來(lái)制備，聚合物選用的是PLGA，粒徑范圍為20um以下（平均粒徑在10-13um）；在醋酸曲普瑞林緩釋微球的制備中微球同樣采用乳化－溶劑揮發(fā)法來(lái)制備，聚合物選用的是PLGA。

 

3. 北京伯恩特藥業(yè)有限公司

 

北京博恩特藥業(yè)有限公司成立于2004年，是集醫(yī)藥微球研發(fā)、生產(chǎn)和銷售為一體的現(xiàn)代化醫(yī)藥企業(yè)，公司建成了專門(mén)用于微球藥物（含微球溶媒）生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)和微球藥物制劑技術(shù)的研發(fā)平臺(tái)，主營(yíng)產(chǎn)品—注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（博恩諾康®）是國(guó)產(chǎn)首仿獲準(zhǔn)上市的藥物微球品種。

 

伯恩特法定代表人郭光明，公司無(wú)融資歷史，是珠海西香誠(chéng)投資有限公司的全資子公司；珠海西香誠(chéng)的法定代表人同樣是郭光明，是G&G Pharmaceutical (Hong Kong) Co., Limited的全資子公司。

 

4. 圣兆藥物科技

 

浙江圣兆藥物科技股份有限公司成立于2011年，位于杭州市高新區(qū)(濱江)萬(wàn)輪科技園，公司擁有長(zhǎng)效緩釋制劑和靶向制劑兩大創(chuàng)新制劑，目前暫無(wú)上市產(chǎn)品，有4款在研微球，均處于臨床前。

 

公司目前的平臺(tái)和技術(shù)：

4.1 長(zhǎng)效緩釋制劑研究中心

長(zhǎng)效緩釋制劑研究中心主要進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋微球制劑技術(shù)、非微球類長(zhǎng)效緩釋制劑技術(shù)（納米或微米級(jí)難溶性藥物長(zhǎng)效緩釋技術(shù)）的開(kāi)發(fā)，擁有微球制劑反應(yīng)系統(tǒng)等成套符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)備。

 

 ^■ 長(zhǎng)效緩釋技術(shù)：將活性藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成10-200um的球狀實(shí)體，經(jīng)皮下或肌肉注射后，在長(zhǎng)達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi)，藥物隨高分子材料降解逐漸釋放，使患者體內(nèi)保持持續(xù)、恒定的血藥濃度，提高藥物療效，降低毒副作用。糖尿病、精神疾病等慢性疾病的治療，患者需要長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)律性的給藥，長(zhǎng)效緩釋制劑具有顯著優(yōu)勢(shì)。

 

 ^■ 非微球類長(zhǎng)效緩釋制劑技術(shù)：主要以納米結(jié)晶技術(shù)為代表，納米結(jié)晶也稱納米混懸液，即以表面活性劑或聚合物為穩(wěn)定劑，將納/微米尺度的藥物粒子分散在水中形成的穩(wěn)定膠體分散體系。對(duì)于難溶性藥物，通過(guò)制劑手段控制藥物粒子的大小來(lái)控制其體內(nèi)外釋放度，經(jīng)肌肉或者皮下注射后，可以達(dá)到幾周乃至幾個(gè)月的釋放周期，極大地提高了患者的順應(yīng)性。

 

4.2 靶向制劑研究中心

靶向制劑研究中心主要進(jìn)行脂質(zhì)體技術(shù)、脂微球技術(shù)、納米粒技術(shù)的開(kāi)發(fā)，擁有微射流均質(zhì)機(jī)、高壓擠出機(jī)、凍干機(jī)等靶向制劑進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，和成套符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)。

 

 ^■ 脂質(zhì)體技術(shù)：將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新型藥物傳輸技術(shù)。作為一種特殊的藥物載體，脂質(zhì)體具有很高的生物相容性和一定緩控釋作用，最重要的是，脂質(zhì)體可以選擇性地富集定位于肝、脾等組織中，使這些部位腫瘤組織中的藥物濃度高于正常組織，減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，從而提高療效，降低藥物毒副作用。研究表明，脂質(zhì)體包裹的抗癌藥比游離藥物的毒性能夠降低50%~70%，而抑癌活性比游離藥物高許多。

 

 ^■ 脂微球技術(shù)：是一種新型藥物傳輸技術(shù)。脂微球是以脂肪油為軟基質(zhì)并被磷脂包封的單分子層微粒體分散系，適用于水難溶性藥物的靜脈注射給藥，其粒徑約為200nm左右，屬于亞微乳范疇。作為藥物載體，脂微球易靶向聚集于病變部位，實(shí)現(xiàn)靶向治療。除靶向性外，還有以下特性：（1）可增加藥物的穩(wěn)定性。制劑中的藥物分布于脂微球核心層的油相中，避免了與水過(guò)多接觸而導(dǎo)致水解，提高了制劑的化學(xué)穩(wěn)定性；（2）能避免藥物的血管刺激性。由于脂微球中的藥物分布于核心油相，外部還有水相和磷脂層包裹，因此靜注后，藥物不直接與血管壁接觸，避免對(duì)血管的刺激性。（3）有藥物緩釋作用。由于藥物需要從脂微球中釋放出來(lái)需要一定的時(shí)間，而只有釋放后才能起效，因此具有一定的緩釋作用。

 

 

5. 帝奇醫(yī)藥

 

帝奇醫(yī)藥成立于2011年，包括長(zhǎng)效制劑技術(shù)、靶向納米技術(shù)、緩控釋技術(shù)、聚乙二醇化技術(shù)、生物可降解輔料和仿制藥開(kāi)發(fā)6個(gè)技術(shù)平臺(tái)，目前暫無(wú)上市產(chǎn)品，自主研發(fā)的改良型創(chuàng)新藥注射用利培酮微球已經(jīng)分別獲得NMPA和FDA臨床批準(zhǔn)，多個(gè)改良型創(chuàng)新藥處于臨床前階段。

 

 

 

6. 廣州玻思韜

 

玻思韜成立于2013年，是一家以新型釋藥系統(tǒng)為核心的高新技術(shù)企業(yè)，具備多種復(fù)雜注射劑與口服緩控釋制劑開(kāi)發(fā)的技術(shù)能力。

 

核心技術(shù)

 ^■ 注射用微球制劑技術(shù)平臺(tái)

注射用長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)平臺(tái)可支持微球產(chǎn)品從研發(fā)到商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的，包括：乳化-溶劑揮發(fā)技術(shù)、凝聚-相分離技術(shù)及擠出-粉碎技術(shù)，技術(shù)平臺(tái)擁有良好的合規(guī)性、豐富的生產(chǎn)放大經(jīng)驗(yàn)及良好的商業(yè)化生產(chǎn)能力。

 

 ^■ 注射用長(zhǎng)效植入劑技術(shù)平臺(tái)

具備成熟的熱熔擠出植入劑制備技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，產(chǎn)業(yè)化程度高。

 

 ^■ 注射用納米制劑技術(shù)平臺(tái)

擁有成熟的納米晶制備技術(shù)，并已建成符合GMP要求的注射用納米混懸劑生產(chǎn)車間。

 

 ^■ 注射用原位凝膠平臺(tái)

擁有成熟的注射用凝膠生產(chǎn)技術(shù)，在注射凝膠開(kāi)發(fā)上累積了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具備注射用凝膠制劑的開(kāi)發(fā)能力。

 

 ^■ 注射用脂質(zhì)體技術(shù)平臺(tái)

擁有成熟的脂質(zhì)體制劑開(kāi)發(fā)技術(shù)，并建有符合GMP要求的注射用脂質(zhì)體生產(chǎn)車間，已具備注射用脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)能力。

 

 

 

五

  小 結(jié)  

 

1. 技術(shù)方面：目前全球上市的微球藥物有14款（2款已經(jīng)退市），而國(guó)內(nèi)僅有兩款，說(shuō)明了微球生產(chǎn)技術(shù)的難度，而這一難度一方面表現(xiàn)在微球本身制備的困難上，另一方面表現(xiàn)在和藥物融合后的包封率、載藥量等方面；

 

2. 原料方面：美國(guó)FDA批準(zhǔn)的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）和聚己內(nèi)酯（PCL）等，其中PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應(yīng)用在緩控釋，但國(guó)內(nèi)目前使用的注射給藥系統(tǒng)制備微球所用的PLA和PLGA等聚合物材料種類少且均由外企壟斷，國(guó)內(nèi)基本依賴進(jìn)口；

 

3. 設(shè)備方面：微球藥物的生產(chǎn)設(shè)備并非通用型，需要藥企根據(jù)自身不同的制備技術(shù)/生產(chǎn)要求進(jìn)行設(shè)備定制和改良，費(fèi)用相對(duì)較高；

 

4. 生產(chǎn)工藝方面：微球藥物的大批量生產(chǎn)對(duì)工藝穩(wěn)定性（每一批次的質(zhì)量、數(shù)量、質(zhì)量）、處方工藝的調(diào)試等均有嚴(yán)格的要求，因此需要不斷探索制備的時(shí)間、溫度、水相/油相體積比、固化時(shí)間等參數(shù)，并且需要對(duì)微球的包封率、粒徑均一性等質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行控制，保證全程無(wú)菌操作；

 

5. 市場(chǎng)方面：國(guó)內(nèi)已獲批的微球藥物數(shù)量少，在研的微球藥物較多，且在研的微球均為已上市的產(chǎn)品，此外在研的公司都是一些在醫(yī)藥領(lǐng)域深耕多年的大廠，這在一定程度上也說(shuō)明了微球藥物的市場(chǎng)前景廣闊，有實(shí)力的藥廠紛紛布局該領(lǐng)域。

 

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[1]資料來(lái)源：IQVIA、火石創(chuàng)造，東莞證券研究所

[2]資料來(lái)源：頭豹研究院，東莞證券研究所

[3]資料來(lái)源：Wind 醫(yī)藥庫(kù)，東莞證券研究所

[4] 資料來(lái)源：Wind 醫(yī)藥庫(kù)，東莞證券研究所

[5] 資料來(lái)源：Wind 醫(yī)藥庫(kù)，太平洋研究院

[6] 資料來(lái)源：Wind 醫(yī)藥庫(kù)，東莞證券研究所

[7] 資料來(lái)源：Wind 醫(yī)藥庫(kù)，太平洋研究院

[8] 信息來(lái)源：綠葉官網(wǎng)或年報(bào)[9] 信息來(lái)源：SooPAT專利檢索

作者：李芳 武瑾嶸

 

艾特森

 

官網(wǎng):www.aitesenctm.com 

 

蘇州艾特森制藥設(shè)備有限公司成立于2017年，總部位于蘇州工業(yè)園區(qū)，在北京、上海、廣州、重慶、武漢等多地設(shè)有辦事處，是一家集自主研發(fā)、生產(chǎn)及銷售于一體的制藥裝備供應(yīng)商，主要服務(wù)于藥物遞送載體制備領(lǐng)域。目前主營(yíng)產(chǎn)品有微流控制備儀、脂質(zhì)體擠出儀、高壓均質(zhì)機(jī)、旋轉(zhuǎn)滅菌柜、超濾系統(tǒng)等設(shè)備。

艾特森

蘇州艾特森制藥設(shè)備有限公司成立于2017年，總部位于蘇州工業(yè)園區(qū)，在北京、上海、廣州、重慶、武漢等多地設(shè)有辦事處，是一家集自主研發(fā)、生產(chǎn)及銷售于一體的制藥裝備供應(yīng)商，主要服務(wù)于藥物遞送載體制備領(lǐng)域。目前主營(yíng)產(chǎn)品有微流控制備儀、脂質(zhì)體擠出儀、高壓均質(zhì)機(jī)、旋轉(zhuǎn)滅菌柜、超濾系統(tǒng)等設(shè)備。

微流控制備儀

高壓均質(zhì)機(jī)

脂質(zhì)體擠出儀

旋轉(zhuǎn)滅菌柜、超濾